美國愛因斯坦醫學院研發阿爾茨海默癥實驗性****物，可清除有害淀粉樣蛋白

阿爾茲海默癥是一種神經退行性疾病，多發于七十歲以上老年人，臨床表現為記憶障礙、失語、失認、失用、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等。

阿爾茲海默癥的病理學改變表現為腦內的神經元纖維纏結以及淀粉樣蛋白沉積（如 β- 淀粉樣蛋白、Tau 蛋白）。

臨床上用于治療阿爾茲海默癥的手段主要是：1）增強大腦中的膽堿能神經傳遞或提高腦內乙酰膽堿水平；2）保護神經細胞免受 Aβ 誘導的細胞損傷和凋亡。然而，這些治療手段只能緩解癥狀，減緩病程的發展，不能達到徹底治愈患者的目的。

針對此，美國愛因斯坦醫學院（Albert Einstein College of Medicine）的研究團隊研發出了一種針對發病機制來有效控制癥狀的****物。這種****物能激活細胞本身的 “清潔機制”，從而清除有害的淀粉樣蛋白。該研究在 4 月 22 日發表在《細胞》雜志上。

這項研究的共同負責人安娜?瑪麗亞?庫爾沃（Ana Maria Cuervo）是愛因斯坦老年研究所的聯合主任。

她表示：“雖然大多數情況下，小鼠模型得到的研究成果并不一定能直接搬用到人類身上，但在小鼠模型上發現的阿爾茨海默癥發病機制，即細胞內‘清潔能力’下降，是極具有臨床參考意義的。這一研究發現讓我們非常興奮，它表明了我們的實驗****物很有可能對人類也同樣有效。”

“細胞清潔”，即細胞自嗜（autophagy），是細胞吞噬降解自身蛋白或細胞器的過程。本研究的通訊作者庫爾沃在細胞自噬領域的研究已經有很多年了，早在 20 世紀 90 年代，她發現了一種分子伴侶介導的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）。截止到目前， 她已經發表了 200 篇關于 CMA 的論文。

事實上，人類細胞中 CMA 水平并不是一成不變的，它會隨著年齡的增長逐漸降低。這就會導致本該被清除的蛋白質累積在細胞中，最終聚團結塊損害細胞的正常功能。

這項研究發現神經元中的 CMA 水平降低導致了阿爾茨海默癥的發生。因此，從這個角度來說，只要能上調 CMA 水平， 就能治療阿爾茨海默癥。

首先，為了考察神經元 CMA 水平降低是否會導致阿爾茨海默癥，庫爾沃團隊構建了一種神經元特異性 CMA 功能缺失的基因敲除小鼠模型。

果然，這種基因敲除小鼠表現出短期記憶喪失、行走受損等癥狀，即阿爾茲海默癥的癥狀。

深入地，研究人員發現 CMA 功能的缺失導致了神經元細胞內蛋白環境徹底失衡，出現大塊的不溶性蛋白質，嚴重損壞了神經元的功能。可見，CMA 功能缺失導致了阿爾茲海默癥的發生。

庫爾沃沒有局限于以上結論，她懷疑將上述結論反過來也是正確的：早期阿爾茨海默癥也會導致 CMA 功能受損。

鑒于此，他們建立了一個具有早期阿爾茨海默癥癥狀的小鼠模型。

這種小鼠的大腦神經元過表達 Tau 蛋白。Tau 蛋白的異常聚集會使得神經元纏結，從而導致阿爾茨海默癥。

研究小組重點研究了海馬體神經元中的 CMA 水平。海馬體是大腦進行記憶和學習的重要區域。與對照組相比，過表達 Tau 蛋白的神經元 CMA 水平顯著降低。

然后研究人員對阿爾茲海默癥患者的大腦神經元進行了單細胞 RNA 測序。

測序數據顯示，CMA 相關基因的表達水平在病程早期階段已經開始降低，并且隨著病程的加重，CMA 相關基因的表達水平變得更低。

以實驗揭示了阿爾茲海默癥的發病機制之一，即 CMA 水平降低會誘導阿爾茲海默癥的發生，而后者的發生又會不斷降低 CMA 水平，兩者形成了一個惡性循環，不斷促進病程的加重。

“當人們的年齡到達 70 或 80 歲時，通常 CMA 的活性會比他們年輕時下降約 30%。大多數人的大腦是可以彌補這種衰退的，但如果加上神經退行性疾病的話，對大腦神經元正常功能造成的影響就可能是毀滅性的，” 庫爾沃表示，“我們的研究表明 CMA 缺失與阿爾茨海默癥病理相互作用，這極大地加速疾病研究的進展。”

伴侶蛋白介導的自噬，那么伴侶蛋白自然是關鍵因素。伴侶蛋白能與細胞中廢棄蛋白質結合，并將它們運送到溶酶體實現 “細胞清理”。

在這個過程中，伴侶蛋白需要與溶酶體膜上一種名為 LAMP2A 的蛋白質受體相互作用。研究發現，細胞溶酶體上的 LAMP2A 受體越多，CMA 的水平就越高。

基于此，庫爾沃團隊研發了一種能增加 LAMP2A 受體數量的****物，起名為 CA。

研究發現，隨年齡的增長，LAMP2A 受體的半衰期逐漸變短，因此老年人中真正行駛功能的 LAMP2A 受體明顯少于年輕的時候。

CA 通過上調 LAMP2A 水平，使 CMA 恢復到年輕時的水平，從而促進 Tau 蛋白和其他缺陷蛋白的降解。

動物實驗結果表明，口服 4 至 6 個月的 CA 能夠改善阿爾茲海默癥小鼠的記憶、抑郁和焦慮以及行走困難等癥狀。并且，CA 顯著降低了模型小鼠腦神經元中 Tau 蛋白和蛋白質團塊的水平。

庫爾沃表示，盡管目前只是在小鼠身上證明了 CA 的抗阿爾茲海默癥效應，但他們相信這種****物極具臨床前景，有望給阿爾茲海默癥患者帶來福音。

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