給納米顆粒「穿衣服」，清華化工系校友開創細胞膜仿生納米醫學先河，首款****物已申報IND | 專訪

中科院院士、中國疾控中心主任高福就曾公開表示：“從新冠疫苗的研發我們可以看到，基礎研究到應用現在已經是零距離，投資疫苗核心原料的關鍵技術肯定沒錯！資本應該關注這一領域的投資。”
目前，納米顆粒****物遞送已經廣泛應用于****物緩釋、增強靶向細胞內遞送等。但是，所有類型材料的納米顆粒進入人體后，都會被免疫系統當作外來物質清除掉，在體內的時間較短，所以人體自身的免疫系統成為納米顆粒臨床應用面臨的一個重大問題。
“我們專注于解決納米顆粒在體內的穩定性和靶向遞****并開展相應的臨床轉化。” 美國加州大學圣地亞哥分校納米工程系張良方教授告訴生輝。
在此基礎上，張良方創立了 2 家公司 ——Cellics Therapeutics 和 Cello Therapeutics，前者專注于納米****物開發，解決炎癥、病毒及細菌感染等；后者專注于腫瘤****物遞送以實現免疫治療和化療。 
目前，這兩家公司均處于臨床前階段，其中 Cellics 公司的 IND 已于上周遞交。“最快可在 6 月拿到 FDA 的審批，然后開展臨床試驗。” 張良方說道。
張良方于 2013 年入選《麻省理工科技評論》“35 歲以下科技創新 35 人”，去年入選美國國家發明科學院院士，最近，張良方被聘為瓊和歐文?雅各布斯校長講席教授 (Joan and Irwin Jacobs Chancellor’s Endowed Chair Professor)”。 他曾師從 “****物遞送及組織工程宗師” Robert Langer 教授。 

給納米顆粒穿件 “衣服”
在學術界和產業界，穩定性和靶向遞****是納米顆粒急需解決的問題。
傳統的解決方式是在納米顆粒表面添加高分子材料以及靶向分子等，增強納米顆粒的穩定性及靶向能力。
在納米顆粒表面包裹上高分子材料后，能夠讓納米顆粒在體內待十幾個小時。但是也存在一個問題，隨著材料使用次數的增加，免疫系統對其的識別也越來越快。
而紅細胞作為人體內最多的細胞，與免疫系統的和諧共處的特點給了張良方諸多啟發。“紅細胞膜表面的諸多蛋白讓其免受免疫系統的攻擊，我們也可以仿照，將紅細胞膜上的蛋白表征到納米顆粒上。”
但想法實現的過程并不順利，紅細胞表面有幾百種蛋白質，將其逐一獲取并不現實。“所以我們直接利用工程化的手段將細胞膜取下來，并將其包裹在納米顆粒表面，就像是給納米顆粒穿了一件‘衣服’。”
穿了 “衣服” 的納米顆粒進入人體后，會被免疫系統當作迷你型細胞，這種‘偽裝’成細胞的方式可以讓納米顆粒可以在體內大搖大擺行走。
“用紅細胞膜包裹后，納米顆粒在實驗用的小鼠體內的循環時間躍升到了 40 小時，極大地延長了半衰期，同時，這種紅細胞膜包裹的納米顆粒可以多次使用且不產生免疫反應。” 張良方說道。
2011 年，張良方及團隊率先發表了該領域的首篇文章，開創了細胞膜仿生納米醫學的先河。此后，張良方也在專注于解決靶向遞****的問題。
一般情況下，在納米材料表面進行一些修飾，比如裝上一個能夠識別腫瘤病灶的抗體，但這種方式需要考慮抗體的數量以及抗體的來源。
“仿生細胞膜包裹的納米顆粒，會利用細胞和細胞之間的相互作用，精準到達病灶。” 張良方表示。他的團隊首次利用這一原理實現靶向遞****并把相關結果發表在學術期刊 Nature 上。
除了實現長循環和靶向遞****，這些細胞膜包裹的納米顆粒還可以像海綿一樣有效吸附并清除人體內的多種毒素、炎癥因子和病毒，用于治療許多細菌和病毒感染以及炎性疾病。這一技術也被張良方稱為 “細胞膜納米海綿技術”（Cellular Nanosponge）。
據張良方透漏，“細胞膜納米海綿技術” 主要應用于 3 方面，包括：中和細菌毒素、中和人類自身的炎癥因子以及中和病毒。
就在新冠疫情期間，張良方及團隊進行了納米海綿中和新冠病毒的研究，“理論上，可以用來治療任何一款冠狀病毒感染及病毒感染引起的炎癥因子風暴。”
提及安全性問題時，張良方告訴生輝，納米海綿主要包括細胞膜和可降解的高分子材料。目前，美國 FDA 已經批準了幾十種基于這種生物可降解高分子材料的產品，這種高分子在體內經過一段時間后會被分解為單體并最終被代謝為二氧化碳和水，不會有任何有毒性的東西停留在體內。
首款****物已經申報 IND
依托上述技術，張良方創立了兩家生物技術公司 ——Cellics Therapeutics 和 Cello Therapeutics。
Cellics 是利用細胞膜納米海綿來治療感染和炎癥因子相關的疾病，目前主要包括紅細胞納米海綿和巨噬細胞納米海綿。目標適應癥涵蓋了各種病毒感染、細菌感染、膿血癥、關節炎等。
Cellics 目前已建立了 GMP 生產車間并實現了細胞膜納米海綿的大規模生產，其首款****物（CTI-005）已經完成了所有臨床前動物試驗、毒理、****理研究。Cellics 也向美國 FDA 遞交了 IND 申請。據張良方透漏，由于這款****物數據顯示安全性很高，在與 FDA 的 Pre-IND 會談中，FDA 同意直接開始臨床 Ib/IIa 試驗。
其巨噬細胞納米海綿用于膿血癥的項目也在最近拿到了非營利組織 CARB-X 無償資助的 1500 萬美元。目前，Cellics 即將完成 B 輪融資。據張良方透漏，融資金額將用于提供后續臨床研究的資金及產品線的推進。
Cello 則專注于開發治療癌癥的新****，主要針對實體瘤。
Cello 公司利用仿生納米顆粒作為****物載體，將****物有的放矢地送到腫瘤病灶，其最快的一款****物用于治療結直腸癌和乳腺癌。張良方表示，未來會將癌種擴展到肺癌、前列腺癌、肝癌等中。
目前，Cello 已經就首款****物（CE120）的 IND 內容與美國 FDA 完成會談。公司正在進行A 輪融資，張良方表示，融資金額將用于完成 GMP ****物生產，并將產品管線推進到臨床階段。

除了紅細胞、血小板，以及巨噬細胞的細胞膜之外，兩家公司也計劃未來對其它人體細胞進行一些產業化落地。
張良方解釋道，“首先，我們擁有任何一種細胞膜應用于該技術的知識產權；其次，由易到難，紅細胞簡單、安全，是最容易被 FDA 接收的。隨著第一款基于該技術的****物產品獲準進入臨床，后面就可以加快推進整個技術平臺的落地轉化。”
早在 2017 年，張良方就將兩種不同的細胞膜融合在一起并包裹于納米顆粒表面，構建了同時具有兩種細胞膜生物功能納米顆粒，這一成果目前還沒有被產業化。
對此，張良方解釋道，“融合細胞膜包裹納米顆粒的技術涉及的生產工藝較為復雜，對于后續的質量監控要求較高，從產業化的角度來講，越簡單、越快越好。”
采訪的最后，張良方表示，“考慮到我們是全球唯一用細胞膜做納米****物的公司，這對****監局來說是一個全新的概念。公司選擇先在美國進行落地，進入臨床，后面會推進在中國及全球其它國家的落地和轉化。”