西湖大學基因編輯轉化成果出爐，即將發布CRISPR優化設計系統 | 專訪

“我希望把 AI 作為一個工具，打通基因編輯****物的開發流程，目前這還是生物制****領域中的一個無人區。” 這是西湖大學生命科學學院特聘研究員馬麗佳博士回國的第三個年頭，從一開始要戴著安全帽進入校區，到如今依托西湖大學創辦生物科技公司。讓她能坐在中國生物計算大會采訪間和 DeepTech 暢聊公司愿景的底氣，既有她的選擇，也有平臺的支持。

目前，馬麗佳和團隊正在全方面優化 CRISPR 技術（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，一種新型基因編輯技術），并希望借此搭建一個基因編輯創新技術開發平臺，目的是研發出更多對癥基因治療方案，從而讓 CRISPR 技術在人體內更精準、更安全地發揮作用

一般來說除非是同卵雙生的雙胞胎，即便長得分不出你我的異卵雙胞胎，他們也是獨一無二的，這尤其體現在雙胞胎的基因組中，也就是說每個人的基因組都是全球獨一份。

假如你的基因組是一本書，基因片段則是書的內容，其中包含著我們從出生、生長、發育和死亡的全過程。但是，這本書的閱讀門檻非常高，此前科學家們能讀懂全書就已經相當不易。

仍以書做比喻，如果章節出現錯誤，就要進行修訂和重印。類似的，如果基因片段出現錯誤，身體就會生病，比如血紅蛋白病、先天性眼盲、先天性免疫缺陷等。

相比 TALEN 和 ZFN 這兩種基因編輯技術，CRISPR 具備高精度和低成本等優點。因此憑借 CRISPR 技術，科學家們已經能給這本書糾錯。

說到這兩個優點，就不得不提 gRNA 和 Cas9。gRNA 就是向導 RNA，在人體 “基因書” 中，其承擔著 GPS 導航的作用，它能在布滿文字的書中，找到出錯位置并能規劃好相應路線。

Cas9 是一種核酸內切酶，在 gRNA 找到出錯地點后，它會抵達 “事發地” 并能像剪刀一樣切掉錯誤的基因片段，這也是基因編輯被叫做 “基因魔剪” 的來由。

概括來說，就是先切掉錯誤的、再填進去正確的。一般有兩種辦法，第一種是找到出錯的基因片段后，讓 gRNA 給人體帶去一段正確的序列，也就是正確的答案。在 Cas9 切掉錯誤的基因片段之后，分子機器逆轉錄酶就會抄錄一份正確答案，覆蓋在出錯的位置上。

第二種是讓 Cas9 先剪去錯誤片段，然后直接把一段體外合成好的 DNA 作為正確答案填充到錯誤的位置。

無論是哪一種方法，其實都是三步走：找錯、“切” 錯、糾正，如此便不難理解為何 “基因” 這樣的生物術語會和寫作術語 “編輯” 組合在一起，并誕生了新名詞 —— 基因編輯。

在 gRNA、Cas9 和遞送系統上，研發出獨創技術

按道理說，只要獲悉錯誤靶點、正確答案以及編輯工具，就可給相關遺傳疾病找到治愈辦法。但是紙上得來終覺淺，理論研究到到臨床實踐之間，橫亙著復雜的系統性工程。

找錯、糾錯和編輯，三個步驟一著不慎、全局皆輸，而馬麗佳實驗室的基因編輯創新技術開發平臺，正是要確保全局皆贏。

怎么確保呢？尋找更先進的 GPS 導航是第一步，如果已經獲悉基因片段出錯的位置，并且要通過編輯來修正，那么實操時通常要在一定坐標范圍內，找好 “一刀切” 的下刀位置。

遇到特別優秀的 gRNA，它就能找出最佳 “下刀點”，這樣既能準確切除錯誤片段，又能保證沿途其他基因不會被誤傷。

而且，好的 gRNA 還能從十分相似的兩個、或幾個目的地中，識別出真正需要執行編輯任務的目標。

工欲善其事必先利其器，確認好下刀對象，還得把刀磨得更鋒利。鈍刀子一是容易切不干凈，二是容易傷及無辜。而鋒利的刀操作起來穩準狠，因此是基因編輯的理想工具。

gRNA、正確答案和手術刀都已就緒，這時還需要一套遞送系統。在執行編輯的過程中，遞送系統扮演著護送大使的角色，它可讓前面三樣順利到達體內目的地。

聽起來很容易，但馬麗佳說這是基因編輯中 “難啃” 部分，她說：“假設我們想要編輯肝臟細胞的 DNA，但又沒辦法直接將 gRNA 和 Cas9 ‘塞’進肝臟細胞里，多數時候我們是將 gRNA 和 Cas9‘打包’在一個針劑里，然后通過注射的方式輸進人體內。”

其進一步解釋稱：“但這團復合物從針頭位置開始往前跑，如果沒有保護，gRNA 導航這個外來物，在路上難免會遭到免疫系統的攻擊。”

也即是說，遞送系統就像是 gRNA 和 Cas9 的防護衣，只有 gRNA 和 Cas9 達到基因編輯任務的執行現場時，作為防護衣的遞送系統才會自動脫落，并把 gRNA 和 Cas9 放出來

那么問題來了，哪些材質適合防護衣？怎樣防范防護衣提前脫落？盡管已經有相關技術，但都有待優化。

“我們在 gRNA、Cas9 以及遞送系統這三方面都做了技術布局，也有一些獨創的技術優勢。” 馬麗佳介紹。

盡管現階段生物數據的產出能力還相對有限，但是其實驗室正在產出龐大的高質量體內數據集合，這可給構建 AI 模型提供更真實更可靠的訓練集合。

通過數據特征的提取和模型的不斷優化，馬麗佳和團隊致力于打通 AI 結合生物學數據以進行 CRISPR 系統開發的全流程。此外，在騰訊 AI Lab 的支持和協助下，該實驗室的 gRNA 設計系統將于近期上線，便于大家更加廣泛且精準的使用 CRISPR 系統，從而讓基因編輯用于更多生物學模型和疾病種類

最早一批加入西湖，孵化出該校基因編輯治療首個產業轉化項目

幾年前，馬麗佳和全家人一起回國，加入西湖大學，她是入職該校最早的 PI 之一，當時校區還在建設，進校園還得戴安全帽。

在西湖大學剛 “萌芽” 時就 “敢” 加入，馬麗佳的信心來自兩方面。

其一，是覺得施一公校長是非常有聲譽的學界領袖，他的使命感非常強，能加入這樣的集體，讓她覺得科研工作被賦予了一層更高的意義。

其二，做一件從 0 到 1 的事情，馬麗佳并非首次。十多年前，她是深圳華大基因一名超早期員工，工號排在三十幾位。當時該公司員工很少、盈利也很少，而現在已成長為上市公司。

去華大基因和去西湖大學的經歷，前者是參與生物產業的技術創新，后者是參與教育模式和科研模式的創新，內核都是敢為天下先的勇氣使然。

如今，馬麗佳作為主要創始人創辦的西湖云谷智****基因科技有限公司，也剛剛獲得天使輪融資。她說，該公司是西湖大學在基因編輯治療領域的第一個成果轉化項目。

從技術到臨床，科學家們還有很長的一段路要走，但已經有少數深受遺傳病困擾的人體驗過 “基因魔剪”。

從技術到臨床，是一個漫長的轉化之路。而個別敢于嘗試基因編輯療法的患者，已經看到了一線曙光。

2020 年，一位患有遺傳失明癥 LCA10 的患者，成為第一個接受 CRISPR-Cas9 基因療法人體試驗的被試者。同年 7 月，兩名患有輸血依賴型的重型 β 地中海貧血的男童，在接受基因編輯療法后，實現了造血干細胞的植入、以及造血重建，并借此擺脫了輸血依賴。據了解，這也是目前全球首次通過 CRISPR 基因編輯治療 β0/β0 型重度地中海貧血的成功案例。

但對于基因編輯的全面落地來說，依然顯得任重而道遠。目前人類已知的遺傳病有六千多種，然而 FDA 只針對了一部分疾病，批準了幾十種****物。很多遺傳病根本就沒有治療方案，患者可能終身活在痛苦中。

而 CRISPR 可以修改遺傳病患者體內的 DNA 序列，并有望治愈由基因突變或基因缺失帶來的遺傳病。

但實現過程卻無比艱巨，馬麗佳說：“基因編輯能治療的疾病靶點很多，針對某一個疾病基因去開發一套完整的治療方案，是一項非常大的系統性工程。”

而她和團隊搭建基因編輯創新技術開發平臺的初心，正是為了深度融合高通量實驗數據和 AI 模型，從而逐步實現從自主開發疾病治療靶點、判斷靶點改造可能性、以及設計基因編輯治療方案，到最終開發出治療針劑的一體化技術。

簡單來說，就是通過優化基因編輯中的各個環節，如 gRNA、Cas9 和遞送系統等，從而提高給人體 “基因書” 勘誤的能力，其次是拓展基因編輯的糾錯能力。

西湖云谷智****的落地轉化，從政策咨詢、法務服務、到融資建議等，西湖大學成果轉化辦公室都提供了全程支持。此外，項目還得到了杭州市政府和西湖區政府的支持。

DeepTech 在采訪過程中，感受到創始人抱有一種很特別的理想主義。她說，人生之中，很難得有一類機會，就是一件事情它本身有非常重要的意義，而你正好身在其中，碰巧既喜歡、且擅長。那么你會對做成這件事有一種極其強烈的使命感。

本次參加首屆中國生物計算大會，她的演講主題正是《AI+CRISPR 加速靶點發現和驗證過程》。她說本次會議是 AI 在生物醫****領域的有意義的探索。正如會議主辦方 —— 百度生科創始人兼董事長的李彥宏所說，希望本次會議可以成為 “AI + 生物” 領域的達特茅斯會議。

一次會議集齊了各方 AI 專家和生物大牛，其背后代表著生物正在積極擁抱 AI，而 AI 也非常歡迎生物的招手。