v凱賽生物創始人談合成生物：平臺型研發企業終需場景落地，過早圈定商業模式不利行業發展丨獨家對話劉修才
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過去短短一百年間，人類便已經歷了兩次生物技術的革命，而現在，由合成生物學主導的第三次生物技術革命浪潮奔涌而來，人類在以一種前所未有的 “上帝視角” 去結構化了解生物，去工程化改造生物。
合成生物學，是在系統生物學的基礎上，結合了工程學理念，通過基因合成、基因編輯、網絡調控和機器學習等新技術，改變已有的生物，“書寫” 新的生物，甚至是從源頭上設計構建出一套生物系統。
在國內，合成生物學發展勢頭極其迅猛，近些年來涌現出一大批新興初創公司，涵蓋了醫****、制造、材料和食品等各個方面。而在 2020 年 8 月 12 日，國內合成生物學的頭部企業 “凱賽生物” 正式在上證科創板上市，成為了國內合成生物學行業的第一股。
此次，生輝 SynBio 有幸獨家對話凱賽生物董事長劉修才博士。
劉修才博士，凱賽生物的創始人及董事長，1981 年取得中國科技大學分析化學學士學位，1984 年獲得中國科學院土壤化學碩士學位。1986 年劉博士赴美深造，并于 1989 年獲得威斯康辛大學生物化學博士學位，1989 至 1991 年，劉博士還分別在耶魯大學與哥倫比亞大學從事博士后研究。
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凱賽生物與合成生物學生輝SynBio：劉博士您好，非常感謝劉博士能夠百忙之中抽出時間跟我們進行這樣的一個分享。 從公開的信息中，我們了解到劉博士您是在 1994 年回到國內，迄今為止在國內生命科學領域已經有著 20 余年的經驗。在去年，您一手創立的凱賽生物成功登陸科創板，成為了合成生物學的第一股。對此，我們非常好奇：您是因何選擇生物制造與合成生物學這個行業？又如何看待呢？ 劉修才：我先說說最早我是怎么進入這個行業的吧。原先我在美國從事的是生物制****工作，94年回國以后也是希望做新****的開發。直到一個偶然的機會，我承擔了一個國家項目：利用生物發酵的方法做維生素C。
當時，國際上的維生素C都使用化學方法合成，只有中國發明了兩步發酵的方法進行生產。整個項目過程進展順利，一下子將成本大幅度地降了下去，成功占領了國際市場。正是這個經歷，給我造成了蠻大的觸動。 第一個觸動，是讓我覺得中國也有能力做出全球領先技術，實驗室中的生物發酵工藝用到工業上也不是那么的難。第二個觸動，就是發現這個行業可以變成一個學科來做。于是，97年我成立凱賽生物，專門研究生物方法去替代化學法。 當時看待這個行業認知還比較淺顯，便是認為通過基因工程干預細胞能夠應用的領域很廣，可能會成為一個很大的產業。之后在這個領域內不斷地堅持和學習，認知也更加的深刻。現在這個行業出現了很多新的概念和名詞，但是本質我覺得還是沒有變。合成生物學也好，生物制造也好，這些技術要完成產業化還是得落地到酶、發酵和純化。 最近幾年，這個行業得到了更多資本市場的關注，這一點有利也有弊。好的一方面是行業可以獲得更多的資金，讓一些好的的項目落地，最終加快行業發展。不過，也有一些非常不好的方面，讓我非常擔憂。 第一個不好的點是不那么實事求是了。資本市場一熱，便有一小部分人開始躁動，往往夸大其詞一些階段性的成果。比如有人能拿著30年前的技術進行融資，而且這個技術甚至沒有經過任何生物改造，跟合成生物學沒有關系。這樣很容易給投資者帶來傷害，變成“狼來了”，真正到行業行將突破的時候反而會得不到重視。 我對于行業前景毫不懷疑，怎么去描述合成生物學和生物制造的前景都不會過分，但是這個進程還是需要實事求是的。表面上看好像是融資多了，研究經費也多了，但是實際上如果你不能滿足大家的預期，最終反過來一定會傷害到這個行業本身。 另外一個擔心的是合成生物學被框架束縛起來了，這是挺危險的。學科剛開始，這個發展和產業化的過程其實大家都不懂，也不知道怎么做。沒有經過實踐還不知道會怎么樣，就不能先把合成生物學局限在一個狹小的范圍去指導業內人士先做哪個再做哪個。 以目前我們的經驗來說，產業化的過程往往是需要系統化的考慮，總體來說是一個多學科的交叉結合，需要考慮的有很多。比如生物轉化功能的復雜性，尤其是雜質的控制，還沒有在領域內引起重視。 從重組代謝通路，到基礎細胞，或者無細胞培養，這是合成生物學用于制造自然而然就會發展到的一步，因此不應該現在就先被畫框局限在某一方面。在這個過程中可以有不同的思維的碰撞，不然整個行業的發展肯定會很不健康。 生輝SynBio：劉博士您剛才分享了對于這個行業一些獨到的見解和擔憂，也提及了合成生物學畫框的問題。而凱賽生物便是一家合成生物學公司，在目前凱賽生物產品在研過程中，如長鏈二元酸和戊二胺，這個合成生物學都扮演了一個怎么的角色？ 劉修才：當我們想生產某一個產品的時候，首先得先尋找到生物代謝里面擁有對應功能通路，這個通路能夠將你的原材料轉化成希望的代謝產品。不過，天然生物的存在并不是為生產為目的，而是為了繁殖為目的，他們代謝的過程是為了生存和繁殖，所以需要對其進行干預。 這個干預有兩個層面，第一個層面是基因層面上的干預，比如阻斷其他雜質的通路，提高產品通路的通量等，這是常見的對代謝路線進行的干預。
第二個層面，是對生物的生理功能進行干預，比如在生產過程中有些生物喜歡中性，但是產生的產品是酸性的，這會導致生產和分離過程中需要反復加入酸堿調節pH，不僅工藝更加復雜同時污染也大。這時候就可以對生理功能進行干預，讓細胞能夠耐酸生產，或相關的酶在酸性條件下有活性。 利用合成生物學的手段，對生物轉化進行干預的目的是讓生物系統的代謝以制造產品為目的，其不僅要關心到產量，還要關心代謝產物的純化，目的是幫助整個生產過程提高效率。 合成生物學技術用于制造，整個制造過程各環節都是相互關聯的，不能簡單的拆分，比如發酵和純化等環節都不能規避合成生物學技術的影響。不能把合成生物學的作用簡單地限制在發酵這一步依賴。
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合成生物學的商業模式生輝SynBio：好的，非常感謝劉博士的講解，劉博士的這一番話不僅回答了上一個問題，其實也部分解答了我的另外一個疑惑，那便是：凱賽生物為什么要做成一個全產業鏈的公司，而不是像國外 Zymergen 和 Ginkgo 那樣去做一個平臺型的公司。 劉博士您認為合成生物學產業化落地是一個系統性的問題，需要系統性的考慮，不知道這是不是凱賽生物做全產業鏈的導因？ 劉修才：我認為Zymergen和Ginkgo最后都會歸到凱賽的路上來，這兩個公司我之前都去拜訪和交流過，Zymergen宣稱的模式是：專注于菌種的開發，改造好了之后給客戶拿去生產。我認為這個商業模式是有挑戰性的，因為很少有客戶會把自己的菌種開發寄托于他人。 Zymergen好像正在改變，也開始做產品了，否則的話很難盈利。根據我們做長鏈二元酸的經驗，當時C13二元酸市場價格超過10萬元/噸，而烷烴價格只有4000多元/噸。在這種情況下，長鏈二元酸的轉化率，在整個制造的成本中占的比例很小。 在凱賽做長鏈二元酸之前，當時最好的基因工程技術已經使長鏈二元酸在細胞中的摩爾轉化率差不多達到100%。當時這個高轉化率基因工程菌非常成功，但是他們仍然無法完成產業化，原因是在產業化過程中的成本降不下來。反觀我們自己開發的菌在當時只有70%的摩爾轉化率，卻能夠把生產成本大幅下降。
這說明什么問題呢？說明的是：生產成本是多個因素構成的。如果一個企業把自己僅僅局限于改造菌種細胞的工作，這個菌種平臺技術是沒有競爭力的。因此，如果合成生物學的技術團隊不能從產品制造全過程理解這一點，就很難落地。 目前，合成生物學上有很多東西可以做，但是要先做什么？現在很多人都說的是先做底盤生物、做模塊元件，有可能這個是最重要的，但是這個所有人都在做、都會做。所以很多實際情況中，經常不會在這些被高度關注的點上卡住，反而是一些沒有被關注的、特別是涉及成本的關鍵環節往往成為項目被卡脖子的節點。生物學家的產業化經驗不足是造成合成生物學產業化過程中出現這些問題的主要原因。 生輝SynBio：劉博士您說得還是非常有道理的。像之前便有聽說一些初創公司便是因為在系統性上考慮得不夠周全，使得成本不降反升，最終產生了危機。這一點便與劉博士先前所講的非常契合。 不過其實現在國內新興的合成生物學公司，在建設平臺型的公司的時候，也從不同方面的管線推進，去做自己的產品。這一點上，您覺得會不會成為未來國內合成生物學公司發展的一種范式呢？ 劉修才：我覺得現在講商業模式還是過早了，我覺得不能過早去制定合成生物學的商業模式。目前大家都還在探索，沒有經驗，設置商業模式的話往往主觀的東西太多了。
合成生物學作為一個新的學科，受到大家重視是好事，但是不要把自己套住，我們不是要花許多錢去搞一個商業模式出來。目前這個行業就是敞開的，提供機會讓大家去實踐，我相信探索和實踐多了，每個公司都會有屬于自己的成功之道。 同理，我也不希望將凱賽生物和我個人的經驗束縛住大家，這是在不同的時代背景、在各種機緣下的結果，強行套用非常不合適。而目前這個行業，科學家和企業家能做的事還是非常多的，可以突破的點也很多，我并不認為現在的商業模式能夠完全覆蓋到這些機遇。 生輝SynBio：看來劉博士是非常支持行業后來者走出屬于自己的風格。像您剛才也有說到凱賽生物一路發展，最終形成的模式也是各種因素的結果。 不過，現在國內合成生物學這個行業許多公司剛剛興起，要像您和凱賽這樣完全整合全產業鏈，從生物改造、發酵純化到產品改性，這單憑一個初創公司很難做到，您覺得這些初創在沒有辦法整合全產業鏈的情況下，他們應該如何立足和發展呢？ 劉修才：我覺得制****界有一個模式可以借鑒。在新****開發的時候，從****物的模型開始，然后到合成、篩選、動物實驗、人體實驗和臨床評價等，也是一個多學科并且燒錢的長周期項目。這在合成生物學的研發落地中也是類似的。
對于新****開發，如果你不具備完整的知識，你很難發明一個新****。商業模式上面，新****開發其實有這樣一個模式就是：不尋求新****的發明，而是將中間的成果轉讓出去。 合成生物學將來有可能會有這樣的一種模式：某家企業或者研究機構通過自己的方法開發出了一條代謝通路，這個通路比以往提高了多倍，非常有價值。不過，后面要繼續發酵、純化、材料合成及改性還需要花很多錢，這家企業便不繼續往下游推進，而是將這個成果打包賣給行業的成熟公司。 但是現在這個模式還不成熟，目前是合成生物學吹概念的興奮時期，不存在真正意義上的技術壁壘。這個行業還處在發展初期，需要行業內以及投資者多碰撞，多探索，最終看能不能有一些大家認可的方向和模式出來，這些都會慢慢理順的。 生輝SynBio：原來如此，劉博士給我們分享了一種可能的商業模式。其實先前便有接觸到一些這樣的公司，他們就像劉博士所說的那樣先鼓吹概念進行融資，在融到資后，他們確實會落到技術和管線上進行推進，這種其實也是一種商業模式，您怎么看待合成生物學上的這種現象呢？ 劉修才：這個實際上就是Zymergen和Ginkgo bioworks在做的事情。不過你得有像孫正義和比爾蓋茨那樣的金主才行，我覺得國內應該很少有這樣的投資者，可以有很長的時間讓你花錢去學。另外，這種事情不能多，這種事情多了會傷害到很多投資者，最終連整個行業都會傷害。
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產業落地的客觀評價標準生輝SynBio：看來這種模式并不是非常良性。劉博士先前提到了一種可能與新****研發相似的模式以及現在投資者的態度，這讓我想起之前跟另外一位老師有過類似的交流，他認為現在合成生物學其實不像新****，新****研發有明確的 123 期流程以及第三方的評價標準，這種是有利于及時給予投資者反饋，而合成生物學暫時沒有這樣一套評價體系，您怎么看待這個問題呢？ 劉修才：我倒是認為，合成生物學的客觀評價標準更加明確。比如一款****說是用于治療某種癌癥，但是這是找不到參照物的，因為現在沒有一個****能把癌癥治好，所以制****行業看似有臨床評價，但是它往往難以找到合適的參照物作為商務評價標準。 而合成生物學是有商務參照物的，合成生物學是利用多學科去解決某些問題，比如解決能源問題，如果做的是生物柴油，那么化學柴油便是你的商務參照物，從成本、性能和環保等各方面去對比，這個商務參照物是很具體的。所以在這種情況下，投資者是能夠客觀評價你的項目的。 生輝SynBio：那像一些找不到參照物的呢？比如一些天然產物的衍生物，這種市場規模不明確、市場教育不充分的產品似乎很難有一個客觀評價標準，這種應該如何給投資者一個及時的反饋？ 劉修才：對，有時候你開發一個新產品的時候會具有挑戰性，因為投資人可能沒有耐心去評價你這些類似物發展的前景，這個在凱賽生物發展過程之中也是深有體會。這類市場上沒有對標，或者找到了類似的對標物但是投資者并不相信你。這種時候，我認為可以自我判斷就很重要。
做項目的話，你自然不能不顧投資者，不過大部分投資者是看不懂你做什么的，都是以結果定論。不能完全跟著投資者跑，如果真的有好的項目好的前景，還是得相信自己的專業性。 當然，對于這類沒有對標物的情況，你如果將進展轉變為可解讀的數據給投資者，也并不是那么的難懂。 生輝SynBio：嗯嗯，所以就是說這種市場教育尚不明確方面的產品，其實是可以去嘗試的，只不過不太適合那些仍然依賴投資者的初創公司作為首條管線的開發，是吧？ 劉修才：是的，創業者的背景蠻重要的，經驗也非常重要，這個事情本來就是矛盾的。 如果你從來都沒有創業過，往往投資者不太信任你的判斷，你說這個東西市場會很好很大，他一般不太信你，因為很多沒有經驗的創業者判斷信譽度不高，而成功的創業者對風險投資的依賴度就不高了。此外，這類產品開發難度很大，進入市場難度也很大，并不是說生物制造的新產品性能更好了，市場就能夠接受，沒有這么簡單的事。 另外，絕大多數早期融資的創業者，很容易夸大其詞，甚至夸大了很多倍，自己還意識不到。當你有一兩個產品成功經驗后，投資者便會信任你的判斷，這時候你也就可以擺脫投資者的壓力，按照自己的判斷做事。
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全產業鏈的完整研究系統生輝SynBio：創業者看來需要在投資者與自身尋求一個平衡來著，現在凱賽生物已經上市，這么多年走過來肯定也有著許多自身獨特的判斷和堅持，除了目前在研的幾條管線外，凱賽生物在合成生物學上還有哪些更高層面上的規劃呢？ 劉修才：事實上，我們目前在集中力量做三件事情。 第一件事情是我們希望給生物材料找大的應用場景。這個應用場景最好是突破傳統材料的影響。因為合成生物學做的生物材料，目標是替代傳統的化工材料，存在著很多行業的壁壘，并不是價格更便宜或者性能更好就能夠替代，沒有那么簡單。
比如汽車零部件，做汽車不懂材料，需要通過評價系統，而材料的評價系統都是人家化工行業定的。作為競品，通過這套評價標準，制定化工材料標準的團隊絕對不會樂意讓你進去的。現在合成生物學想要在材料上應用是繞不開這些壁壘的，所以希望找一些合成生物學可以做但是化工做不了的材料應用場景。 這是我們努力了很久的事，幾年都在做這個，而且我們還是很有希望能夠達到這一點。 第二件事情我們在做的是解決原材料的來源問題，這個與第一個事情是相關聯的，現在人類面臨碳排放和環保的問題，而生物材料要替代傳統化工材料，便不僅僅停留在技術上的替代，還有原材料需要替代。 植物利用太陽光和二氧化碳通過光合作用生成生物質，包括樹干、樹葉、樹皮，包括農業秸稈，其中的半纖維素和纖維素都是含糖材料，但是這個糖不太容易被利用。如果這些生物質中的糖有效利用技術被解決了，那么大規模生物制造原料來源就徹底解決了，生物制造就絕對可以跟石油化工叫板。生物制造真正變得對人類社會有實質意義。目前對生物質利用率不到1%，將生物廢棄物有效利用起來，生物制造就會變成一個大產業。 我們做了十幾年的生物廢棄物綜合利用的研發，科學和技術難點都很多，我自己直接管理這個研發項目。今年我們希望通過一個示范項目證明，生物質的利用效率可以比糧食還高，做到這一點，將是對合成生物學一個非常重要的貢獻。
第三件事情就是我們會做一個全產業鏈高通量研究系統，過去我們的一些經驗之中我們發現有很多的共性，我們希望把這些共性集中起來，做成一個研究體系。從過去星星點點的研究中間需要注意哪些環節，把每一個點變成一個高通量，集合成一個高通量系統，這個系統將包含實驗設備、數據化/智能化控制和分析系統。
今年正在努力推這個事情，希望今年年底會有一個雛形吧，至少會有一個不錯的進展。 生輝SynBio：像您剛才提到的這個研究系統，肯定是從一個大的系統去考慮整個研究，像凱賽生物這 20 多年積累下來的一整套 “共性”，有點類似于通用設計，不管是生物體內還是工程上，這也是合成生物學上泛化的一種概念。 之前也有跟人了解說，現在合成生物學缺少的正是這種系統化的規范和標準，而且這一塊也是非常急需的，有一些研究機構也有這一塊的努力，不過更多的是停留在上游的，不知道凱賽生物這個是否是一個全產業鏈的研究系統呢？ 劉修才：我認為單做產業鏈上一塊相當于在一個復雜系統里面，局限在了一個小圈之中，很難能做出有市場競爭力的產品。你想象的水平再高，很多問題都不在你研究之中，構成不了一個產品體系，這樣就把自己束縛住了。 我們現在所涉及到的、關心的問題，會比一般純研究機構做的東西要更加實用一些，服務范圍也會更廣，但我們距離理想化的研發體系還差得很遠。在這過程當中，我們會與同行一道不斷學習和不斷地積累經驗。 生輝SynBio：非常期待，那劉博士，您這個積累過程與研究系統，會和行業內進行部分分享嗎？或許能夠幫助這個行業少走一些彎路。 劉修才：現在能分享的范圍還比較窄，我們在山西省籌備設立了一個合成生物學重點實驗室，凱賽自己還有一個合成生物材料研究院，同時，山西大學還在籌建合成生物學學院，北京的一些著名高校以及凱賽生物也會進來一起合作。這幾個方面都是我們為培養人才，建立學科做出的努力。
這些項目落地以后，會在一定的范圍內共享。這套研究系統最起碼會照顧到山西省這邊的幾個研究機構和高校，在這個范圍內，從人才培養到學科建設，各方面已經基本達成共識。對山西省之外的單位如何共享資源的方案還在討論過程中。
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生輝 SynBio 發刊詞放眼全球，合成生物學（Synthetic Biology）無疑是當下最尖端、最具顛覆性和發展潛力的領域之一。從 2000—2007 年的創建和發展，到 2008—2013 年的創新和轉化，而自 2014 年開始，合成生物學進入了一個全新的時期，即 “全面推動合成生物學產業化、技術的工程化平臺建設以及與生物醫學大數據的開源應用相結合。”
值此技術落地之際，Deeptech 旗下全新的垂直媒體品牌 ——“生輝 SynBio” 應運而生！生輝 SynBio 的出現，旨在以全覆蓋的資訊和高質量的內容，搭建合成生物學領域 “全鏈條” 垂直媒體，填補國內在該區域上稍顯淡乏的空白。
新刊初創，榮幸之至，生輝 SynBio 獲得了數位國內合成生物學領域先行者們的建議和寄語。來自學界和業界的期待，也是生輝 SynBio 未來努力的目標（以下排名不分先后）：
正如生輝 SynBio 創刊簡介中說的那樣，生輝 SynBio 是 “專注于合成生物學科研及產業化的全鏈條內容和數據品牌，致力于深度發掘該領域科學和技術創新的科學價值和商業價值。”
從科研技術到產業轉化，合成生物學這個垂直方向上的前沿訊息，都是我們挖掘和傳播的內容。
作為合成生物學領域的垂直媒體，我們希望通過專業、深度的報道，為所有關心國內合成生物學行業的朋友帶來業內最新最前沿的科學、技術、產業以及資本市場的資訊和內容，一同同助力國內合成生物學行業的發展。
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