打造戰略科技力量，為大腦繪制地圖：《中國經濟大講堂》“對話”駱清銘院士
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2021年國際權威期《Science》發布125個最前沿的科學問題，其中有22個問題與腦科學相關。人的大腦中有大約1,000億個神經元，它們互相連接構成一個復雜的網絡，指揮著我們的思維和行動，左右著我們的喜怒哀樂，怎樣才能清晰的了解它的工作原理，甚至看到它的工作狀態，這些問題都需要我們有一張清晰的大腦運行腦圖譜，在這方面中國的科學家已經取得了原創性的研究成果。
如何為大腦繪制清晰的地圖，給探索大腦奧秘指引方向，破解大腦之謎將會如何造福人類。《中國經濟大講堂》走進海南大學，特邀中國科學院院士駱清銘深度解讀“打造戰略科技力量”之《為大腦繪制地圖》。
一
繪制腦連接圖譜的科學史
1906年諾貝爾獎授予了兩位神經科學家，叫做高爾基和卡哈爾。卡哈爾用高爾基發明的染色的方法，對腦片進行染色。染色之后，卡哈爾根據他想象的結果，把腦子里的神經元形態給繪畫出來。一個多世紀以來，目前我們在大學里用的教材，關于神經元的認識，都還是卡哈爾那個時候畫的。實際上一個多世紀以來，大家對腦子里頭神經元的認識還是基于當時卡哈爾和高爾基的工作，因此他們的工作被稱為現代神經科學的起點，標志著現代神經科學的誕生。
在卡哈爾之后，科學家們用卡哈爾切片的方式，試圖從三維的角度來理解大腦大概是分成什么區域，德國解剖學家布羅德曼，曾經把大腦分成52個不同的區域。進入20世紀的后半葉，德國的于利希研究所，在此基礎上又通過三維層面上把大腦分成120多個區域。美國在2009年也啟動了人類腦連接組計劃，基于核磁共振成像，在宏觀的尺度上去分析大腦不同腦區的連接關系。以上研究雖然取得了很多令人興奮的成果，但是總體來講，人類對腦的認識還是非常粗淺。
1962年諾貝爾獎獲得者，弗朗西斯·克里克曾在《Nature》上發表文章，說到沒有人類大腦連接圖譜，很難有希望理解我們的大腦是如何工作的。要理解弗朗西斯·克里克所說的腦連接圖譜，需要我們更細致的去分析大腦中神經元和神經網絡到底是一個什么樣的分布，它是如何工作的？
二
繪制腦連接圖譜的挑戰
腦子里神經元到底長什么樣？這里展示皮層的單個神經元，我們可以看到這些神經元的胞體是朝著各個方向很豐富的投射，可以把腦子里的神經元比喻成一棵樹，有樹冠（樹突），它接收信號，還有很多樹根（軸突），這個樹根很長，它可以擴展到很多地方，它就會把信息傳遞到其他的地方。小鼠大腦中一個神經元的軸突長度有20厘米，而人腦里頭的單個神經元的軸突長度可以達到差不多200米，因此從連接來講這是一個非常復雜的一個過程。為揭開大腦奧秘，科學家們從未放棄給大腦繪制地圖，但人腦的復雜程度超乎想象，要想清楚的分辨出單個神經元，并理清楚它們之間的連接方式是一項極其艱巨的工程，這相當于給一個擁有千億棵樹木的巨大森林，拍攝超精細的三維立體照片。既要能看全整個森林，又要能看見每一棵樹，甚至還要能看清楚每一根樹枝，每一片樹葉。
過去的100多年當中，科學家在腦連接圖譜方面做了很多的工作，從局部的到整個全腦，從二維的發展到三維，其中用到了光學成像切片的技術，也用了磁共振成像的技術，但是最終還是沒有畫出弗朗西斯·克里克想要的這種很精細連接圖譜。人類現在的所有成像技術都還無法對全腦的神經連接進行測繪，一個多世紀以來繪制人腦地圖的工作幾乎毫無進展。
三
繪制腦連接圖譜的關鍵技術問題
駱清銘院士團隊開發的顯微光學切片斷層成像系統（MOST），可以非常精細的切削小鼠的大腦，同時自動拍攝識別出全腦的神經網絡和血管數據，但是要想看清楚這些照片也不是一件容易的事情。第一個問題看的見的問題，也就是照片中如何獲得自己感興趣的信息，這需要我們對信息進行特異性的標記，讓被觀測的對象能夠產生足夠的對比度。
除了看得見之外，第二個問題是還要看得清楚。通常的標記以后，神經元的胞體和突起纖維的亮度會相差3~4個數量級，那么是對成像技術的挑戰。只有突破了成像過程中的這些技術問題，我們才能夠真正的通過那些顯微照片，看得見看得清大腦的微觀結構。
對鼠腦的冠狀面的一個切片進行成像，要20×10個馬賽克（像素塊），就是200個馬賽克才能夠成像，那么如果是一個完整的人腦的一個切面，可能要52,000多個像素塊，這就需要很多的工作，如果是要變成一個三維的一個腦子，假如說以一個成人腦的尺寸，就是14厘米乘9.3厘米乘16.7厘米，可能需要的像素塊達86億個，想在這么大的一個范圍內看的全，分辨出每一個神經元、每一條毛細血管的要求就特別高。
當然除了看得見，看得清，看得全之外，我們還要能看得懂。也就是說有一堆數據在這，一堆圖片在這，這是不夠，我們還要對它進行分析，這里就涉及到計算的問題。1個鼠腦的數據量大概是8個TB（太字節）的數據量，而人腦可能到幾十個PB（拍字節），那幾十個PB是什么概念？如果用現在的光盤存儲這些數據，那這些光盤壘起來的高度可能會超過珠穆朗瑪峰，這么大的數據，要讀取它，要分析它，最后還要把感興趣的結果展示出來，這個對我們的計算機的技術提出了非常大的挑戰。四
繪制腦連接圖譜的應用范圍
我們的團隊大概2000年的時候就開始這方面的工作，做了差不多10年，我們就發展出第一代成像技術，叫做顯微光學切片斷層成像系統。通俗一點說就是一個相機，這個相機能夠對腦子的三維結構進行成像，這是在國際上第一次實現可以分辨出每一個神經元的一個成像技術。 我們的團隊在20多年的時間內攻克了一個又一個的難關。在今年3月份，《Nature Neuroscience》期刊以封面文章發表了一篇論文《小鼠前額葉單神經元投射圖譜》（本公眾號次條推文詳細解讀這項研究成果），這個工作是中科院腦科學與智能技術卓越研究中心，上海腦科學與類腦研究中心，神經科學國家重點實驗室我們華中科技大學蘇州腦空間信息研究院，武漢光電國家研究中心，大家一起合作做的一個工作。這個工作我們針對161只小鼠的全腦進行了成像，然后從中我們重構出了6000多個前額葉神經元它的軸突的形態，我們就可以看到這些神經元從哪來到，哪里去。它的形態是什么樣子，我們對它進行了分析，分出了64個神經元的亞型。由于我們發展的一系列的技術，所以在國際上就引起了我們同行的一個重視。所以在國際上有很多著名的實驗室都來跟我們合作。
如果我們對腦子里頭這些腦地圖清楚，那么對于我們去理解腦，和對腦疾病進行治療也會有幫助。比方說像癲癇、帕金森等一些重大的腦疾病，被認為是腦子里某些特定的神經環路出了問題。如果知道了這些出來問題的環路連接，那我們有可能去阻斷這些環路，或是修復這些環路，對于我們治療疾病很有幫助，事實上現在臨床醫學上也在發展類似的技術。
另外一方面是類腦智能，也就是計算機怎么樣像人一樣的思考。事實上在計算機發展的早期，無論是圖靈還是馮·諾依曼，他們在做這些東西的過程當中，就已經在思考這些問題。現在我們計算機里的二進制0和1，實際上也是對應神經原理的靜息和興奮兩種狀態。所以這也是為什么現在大家一直非常關注類腦智能，大家都很希望進一步通過對腦的認識，我們能夠去設計一些腦的思維信息處理模式，用于我們發展新一代的類腦的計算機。
在美國腦計劃里，其中有一個工作叫做BICCN，它的核心的任務就是對腦子里的神經元進行普查，到底有多少個神經元，然后對它進行分型，對于神經元到底分多少類？這神經元長得什么樣？那么這些神經元從哪來到哪去，相互之間是什么聯系，那么這是它很基礎性的數據。這里頭所有跟單神經元形態方面的工作，這些數據的獲取都是在我的實驗室完成的。
可能大家想問把這些形態搞清楚以后到底有什么用？那我想還是那句話，一方面對于我們疾病診斷治療能夠提供一些重要知識。另外一個方面了解這些神經元所組成的網絡進行信息處理的機制，有助于我們未來去進一步優化人工智能類腦智能的一些算法。所以了解真實世界的真實大腦的網絡的運算的模型，對于我們未來發展智能技術是具有非常重要的意義。其實無論是美國腦計劃還是歐盟腦計劃，這都是他們的重要目標之一。
五
繪制腦連接圖譜的是勢在必行的大科學工程
當然我們也深知要繪制一個真正高質量的腦地圖，它是一個非常重大的科學工程，繪制大腦地圖一直是科學家的夢想。悉尼·布倫納因為繪制了線蟲全部300個神經元的連接圖譜拿了諾貝爾獎。在這之后大家又花了很多的時間做果蠅，果蠅大概有10萬個神經元，目前來說對它的解析還不到一半。果蠅之后是斑馬魚，然后再到非人靈長類，總之大家一直是在想各種辦法，科學家一直在不懈的去努力，想去繪制出這個神經的連接圖譜。那么我個人認為繪制腦地圖是一個勢在必行的大科學工程。
那么理想的這個腦地圖到底應該是什么樣？我想是有這幾個方面：第一個是應該在一個介觀的分辨水平，這里的介觀指能夠分辨出每一根神經元，每一條毛細血管，這么一個分辨水平，從物理的尺度一般都是微米或亞微米的水平。第二個方面是要繪制這個腦地圖必須是全景的，也就是說是在全腦的范圍。第三個方面是不光是在全腦，不光是把它連接繪制出來，還要有精準的定位，也就是說它的位置在哪里？在哪些腦區。第四個方面就是要有特異性，就好說在這個地圖里頭，鐵路在哪，公路在哪，這個水路在哪。當然更進一步的話，是把它的時間動力學特征能夠拿出來。
事實上現在的很多研究表明，我們特定的腦功能，像視覺、運動、甚至意識等都會對應特定的腦網絡。雖然我們經常說腦的連接和活動，它的時間、空間都是不斷的演化的，能量和信息也是高度耦合的，對我們解析這些行為帶來了很大的挑戰。但是我們還是有理由相信，理解最基本的這些腦連接圖譜，它所處的位置，它的作用，可以為最后實現保護腦和創造腦，就打下了非常好的基礎。當然在這個過程當中，如果我們把組學的一些信息，比如轉錄組、蛋白組、代謝組，如果把這些信息加上去當然就更好，那么這就好比我知道這條路，那么這個這條路上到底跑的是小汽車，還是跑的是貨車，還是跑的是火車，甚至是說我這些車里頭運載的什么貨物，如果說我們知道的這些當然更好。
總之來說對于繪制腦圖譜這件事情它的意義是非常大的，那么我自己因為在這個基礎上經過了多年的努力，我提出了一個新型的交叉學科，叫做腦空間信息學，所謂腦空間信息學是說去示蹤、測量、分析、處理和呈現，具有明確空間定位信息的全腦三維時空信息數據，這是一個綜合集成的一個科學。
借今天這個機會，我想呼吁我們全社會能夠更加重視和支持原創性的基礎研究，我也想呼吁大家更加重視新技術新方法的研究。當前美國、歐盟和我們中國都相繼啟動了腦科學研究計劃，還有很多其他的一些發達國家和國際組織也充分認識到了腦科學研究的重要性，大家都在努力去爭搶這個國際競爭的技術制高點。那么中國的科學家也完全有能力在腦科學與類腦研究，特別是腦地圖的繪制方面，能夠搶占這個技術的制高點。來源：腦機接口社區
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