專訪浙大周民丨基于微藻的****物遞送系統再登頂刊封面，靈活應用、低制造成本或成商業化優勢

在經歷了早期對于 “藻類工業” 探索的種種挫折之后，人們發現，憑借其獨特的產品特征，藻類或將具備新的應用潛力，有待更多技術研究和商業探索。
日前，浙江大學醫學院附屬第二醫院 / 轉化醫學研究院周民團隊與哈佛醫學院布萊根婦女醫院陶偉團隊合作，基于微藻制備口服制劑用于治療腸道疾病，相關論文發表于 Science Advances 期刊并榮登當期封面。
論文中，研究團隊使用螺旋藻裝載姜黃素（SP@Curcumin），從而治療結腸癌和結腸炎這兩種腸道疾病。該****物遞送策略可以保證有效成分在結構完整的情況下穿過胃部，然后被腸絨毛捕獲并實現****物緩釋，并且不會引起不良反應。
周民表示，使用微藻作為遞送載體，主要是為了解決大部分****物難以被高效輸送到疾病部位的問題。通過新型生物材料實現更安全、高效的靶向性****物遞送策略，將顯著提高****物治療效果。

現代醫學中，生物材料的開發是其中一個重要研究領域。根據特性，生物材料可分為金屬、聚合物、陶瓷和天然材料四大類。
近年來，出于無毒或低毒性、生物相容性和可生物降解等方面的考慮，天然產物正在成為熱門的研究對象，越來越多的天然材料被用于從傷口敷料到組織工程和微納醫學的各個領域。
其中，藻類作為一種新型的天然活性物質而備受關注。總的來說，藻類物種可以根據其大小和形態分為大型藻類和微藻類。大型藻類或海藻由多個細胞組成，無需顯微鏡即可看到。相比之下，微藻是一類微小的光合生物，因此，其在微納醫學和生物應用方面具有更為廣闊的前景。

螺旋藻是一類天然微藻，本身具有極高的營養價值和良好的生物安全性，可被制作成口服的人體營養補充劑。
基于其特有的結構特征來看，由于螺旋藻表面帶有負電荷，可以通過靜電吸附的方式裝載帶正電荷的小分子****物。另外其細胞膜上的水通道和連接孔也允許小分子通過并進入，因此能夠表現出較高的****物負載效率適合作為****物遞送載體。
不僅如此，螺旋藻中的天然葉綠素具有熒光特性，無需任何額外的熒光標記即可實現體內的無創追蹤。多功能的優勢促使了螺旋藻進入疾病的治療和診斷應用領域。


具體到胃腸道疾病治療來說，考慮到更高的安全性、便利性和患者依從性，通常將口服****物遞送作為優選和最常用的療法。然而，口服****物遞送技術仍存諸多挑戰，例如在****物經過胃時，胃酸將降解****物從而導致其在目標部位的生物利用度降低。
基于微藻本身的優良特性與早期的研究成果，在本次研究中，研究團隊使用鈍頂螺旋藻（Spirulina platensis）作為消炎和抗氧化****物姜黃素（Curcumin）的載體，構建了治療結腸癌和結腸炎這兩種腸道疾病的****物遞系統 SP@Curcumin。
實驗數據表明，當姜黃素初始濃度高于 200 μg/ml 時，該系統的載****效率超過 80%。當姜黃素濃度為 400 μg/ml 時，載****效率達到最大值。
并且，將該載****系統置于室溫下去離子水中儲存 2 周之內，沒有觀察到形態的顯著變化，證明了 SP@Curcumin 的結構具備一定程度上的穩定性。這將有利于 SP@Curcumin 制劑的應用和后續商業化。

借助于 SP 能夠發出紅色熒光的特性，研究團隊驗證并評估了 SP@Curcumin 在小鼠體內的生物分布。結果表明，SP 的螺旋結構不僅可以使其更容易被腸絨毛困住，還可以粘附在腸壁上，從而延長****物在腸內的滯留時間。
另一方面，保護****物免受胃酸破壞同樣至關重要。綜合體液環境模擬實驗和****代動力學研究表明，SP 載體可以對負載的姜黃素發揮保護作用，確保****物在腸道內持續釋放，從而改善負載****物的****代動力學特征。并且，SP 載體可以在體內實現完全降解以確保其生物安全性。

在傳統的結腸癌放療治療模型中，SP@Curcumin 通過聯合化療和放療來抑制腫瘤進展，表現出協同治療效果。同時，SP@Curcumin 還能夠作為放射保護劑，通過消除健康組織中高劑量 X 射線輻射導致的活性氧（ROS），從而減少 DNA 損傷，在放療過程中保護正常腸道組織。
除了在癌癥治療中的應用，研究團隊還展示了 SP@Curcumin 在腸道中的抗炎能力，它降低了促炎細胞因子的水平并減輕了結腸炎小鼠的炎癥相關癥狀。
總的來說，多功能給****系統 SP@Curcumin，能夠有效繞開人體的生理屏障，提高****物特性（如口服生物利用度、生物降解和生物相容性），或將為腸道疾病治療提供新的方向。

看似普通的一顆口服****丸背后，其制備材料和工藝往往并不簡單。為了提高口服給****的療效，研究人員設計出多種****物載體用于口服給****系統，例如：脂質體、聚合物偶聯物、聚合物納米顆粒、硅或碳材料以及金屬和磁性納米顆粒等等。
通常，候選****物載體需要經過復雜的設計、合成和構建過程來實現其復雜功能，經過重重優化才可用于****物遞送和治療診斷應用。
盡管如此，這些載體依然面對諸多問題，比如復雜的合成過程帶來的技術挑戰、高成本和低效率問題。此外，這些人工合成的物質在臨床應用時還要面臨低生物降解性、不良穩定性、潛在毒性等嚴重限制。因此，針對于不同適應癥開發各類簡便、通用，且生物相容性好的遞送載體是研究界的長期課題。
2006 年，周民在山東大學取得物理化學博士學位后，前往德國波鴻大學物理化學家 Wolfgang Schuhmann 團隊繼續物理化學專業的博士后研究。一年后，又到挪威科技大學物理系進行學習工作。2008 年，周民應邀前往全美排名第一的 MD Anderson 癌癥研究中心從事博士后研究，從此正式跨入了醫學研究領域。
可想而知，作為一個僅具備化學和物理相關背景的研究者來說，周民在跨入醫學研究領域的初期付出良多。
“最開始的時候對于生物實驗一竅不通，但是現在，高度學科交叉的團隊正在為研究帶來更多優勢。” 周民表示，具有不同背景的學者在共同的研究中提供不同方向的基礎知識，這將有助于快速推進課題進展。
2016 年，周民回國并來到了浙江大學，組建起了浙江大學分子影像與轉化納米醫學實驗室。其研究內容不僅限于微藻遞送****物領域，還在納米抗腫瘤****物、影像手術導航和抗菌、抗感染****物等前沿項目的研究中接連獲得成果。
迄今為止，周民在國際重要學術期刊上共發表高質量 SCI 論文 100 余篇，其中有 12 篇論文選為雜志封面，7 篇 ESI 高被引論文。


基于各項早期的研究成果，周民注意到了微藻用于****物制備和療法的潛力：“在****物遞送方面，微藻載體不僅具有高裝載率，高輸送能力的優勢，并且微藻本身具有活性，同時能夠起到調節疾病部位微環境的作用。”
近十年來，微藻在生物分析、組織工程、****物遞送、腫瘤治療和促進傷口愈合方面均有所進展。微藻豐富的特性帶來了更多靈活的應用模式。
2020 年，周民團隊讓微藻 “穿上” 磁性涂層外衣，從而研制出一款微納機器人。該微納米機器人能夠通過外部磁場來控制機械的定向移動，從而靶向運動至腫瘤組織，成功改善腫瘤乏氧微環境并有效實現磁共振、熒光、光聲三模態醫學影像導航下的腫瘤診斷與治療。
“磁控制****物在臨床轉化中，解決了傳統的光控制手段對于組織穿透性不足的缺點。” 周民介紹，“結合定向磁場，基于微藻的納米機器人能夠實現可視化的、靶向定位****物遞送，其天然的熒光特性也便于影像監控。除此之外，基于微藻的遞送系統還可以衍生出各類功能，例如結合交變磁場產生局部熱量殺滅癌細胞等等。”
從商業化角度來說，易于培養也是微藻的一大優勢。作為自然界中增長最快的植物有機體之一，藻類的適宜生長環境控制相對簡單，僅需要提供光照、水、一些無機養分等等。這為其后續廣泛應用提供了基礎。
目前，周民已在實驗室中完成小規模的微藻口服****物生產（生產量為 10L 左右），并開始積極準備微藻****物載體相關試驗在大動物模型上的毒理研究。據其介紹，對比于相同****效的其它****物，微藻口服制劑的總體成本約為同類****物的十分之一。
作為一種具有有趣特性的可再生資源，微藻或將為創新性的診斷和治療選擇開辟道路。近年來，以周民團隊微藻為載體用于****物輸送的系列進展，在微藻領域引起巨大的轟動。越來越多的科研團隊和相關企業有意在此領域開展相關研發工作。
不過，根據公開消息，在已知的 20 萬種藻類中，只有 2000 種被記錄在案，且僅有 15 種用于商業種植。顯而易見的是，人類觸及到的僅僅是皮毛。盡管仍處于研究的早期階段，但作為新時代生物醫學材料的重要候選者，基于微藻的****物和相關療法仍有進一步探索和改進的空間。

• https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abi9265

• https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/VIW.20200189

• https://doi.org/10.1002/smll.202000819.

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