瞄準「LYTAC2.0」？初創種子輪融資6000萬美元，創始人稱：靶向細胞外蛋白是蛋白降解領域下一個前沿

以分子膠和 PROTAC 為代表的靶向蛋白降解劑已經成為一種****物開發的新模式。不過，這類降解劑的主要以細胞內蛋白質為靶點。對于占總蛋白質數量近 40% 的細胞外蛋白或者膜蛋白，雖然已經有 LYTAC 療法，但是新療法的開發仍然備受期待。

近期，一家初創公司 Avilar Therapeutics （以下簡稱：Avilar）瞄準了胞外蛋白質降解，據悉，該公司也是全球第二家披露開發胞外降解劑的相關公司。

Avilar 由美國知名風投 RA Capital 孵化，并于近日帶著 6000 萬美元種子輪融資正式走出隱匿模式。該公司宣稱開發了一種稱之為 “ATAC” 的新型蛋白降解劑，ATAC 全稱為 “ASGPR Targeting Chimeras”，意思是清除細胞外破損或者異常的蛋白質，顧名思義也就是專注于胞外蛋白質的降解。

通稿指出，本次種子輪系過去 18 個月所籌資金，將用于開發其 ATAC 降解劑平臺，并基于該平臺搭建 ATAC 療法管線

ATAC 是一種雙功能分子，一段與 ASGPR 結合，另一段與靶蛋白結合，開發思路與 LYTAC 相似。LYTAC 是一種雙功能的分子，其一端與細胞表面跨膜受體 CI-M6PR 的基團結合，另一端與靶蛋白結合。CI-M6PR 在體內多種細胞中廣泛表達，因此在特異性上具有局限性。根據官方介紹，ATAC 相當于站在巨人的肩膀（LYTAC）上進行了優化 —— 即 ATAC 能夠把靶蛋白靶向到肝細胞溶酶體中降解，選擇性可能會更佳。

公開資料顯示，Lycia Therapeutics（Lycia）可能是胞外以及膜蛋白降解領域的第一家公司。其正在基于科學創始人斯坦福大學 Carolyn Bertozzi 教授發明了一種溶酶體靶向嵌合體 (lysosomal targeting chimera，LYTAC) 技術，開發可降解胞外和膜蛋白的蛋白降解劑。

ATAC 是什么？與 LYTAC 等胞外降解技術相比，有何優勢？是否能夠掀起蛋白降解領域下一波開發熱潮？

“我們相信細胞外蛋白降解代表了蛋白降解的下一個前沿領域。Avilar 已經在小鼠試驗和非人類靈長類動物研究中完成了 ATAC 介導的蛋白質降解的體內概念驗證，期待 ATAC 能夠成為一種降解與多種疾病發生發展相關蛋白的新型療法。” Avilar 首席執行官兼總裁 Daniel Grau 對 ATAC 信心滿滿。

談到 Avilar 的創辦與發展，首先需要講一下 RA Capital 在蛋白降解領域的布局。

這是一家成立近 20 年、專注于生命科學和****物開發的波士頓知名風投。其核心部門是 TechAtlas，確定并激發具有突破性的新想法，得到概念驗證后，落地轉化 “點子” 并孵化相關初創公司。

RA Capital 董事總經理兼 Avilar 董事會成員 Josh Resnick 博士透露，RA Capital 在蛋白降解技術領域投資和布局經驗豐富。迄今為止，其已經投出了 Arvinas、C4 Therapeutics、Frontier Medicines 和 Vividion 等細胞內降解技術開發公司。

不過，人類蛋白質組大約有 20,000 種蛋白質，其中約有 40% 是細胞外蛋白或膜蛋白，包括生長因子、細胞因子和趨化因子等。因此，在胞內蛋白降解領域占得一席之位后，RA Capital 選擇將視線轉向胞外蛋白降解技術。

事實上，RA Capital 的轉變也有跡可循。2019 年，在美國知名風投 Versant Ventures 的推動下，Lycia 帶著 5000 萬美元的啟動資金正式 “出道”。所做的事情就是根據其科學創始人斯坦福大學 Carolyn Bertozzi 教授發明的 LYTAC 技術開發可降解細胞外和膜結合蛋白的新型療法。

類似概念的落地轉化也進一步佐證了 RA Capital 對細胞外蛋白降解可行性的驗證。2019 年，RA Capital 開始探索細胞外蛋白降解的機會，2020 年初成型并孵化落地 Avilar，并提供了 6000 萬美元資金支持。

“18 個月前，RA Capital 組建了一個團隊，研究蛋白質降解技術是否可以解決細胞外蛋白質的問題，由 RA Capital 的風險合伙人。研究小組設想了利用肝細胞表面 ASGPR 受體的****物，并發現可以通過去唾液酸糖蛋白受體 (ASGPR) 的天然機制降解細胞外蛋白。ASGPR 在肝細胞中表達，是肝細胞分解內源性蛋白質的關鍵中轉站。”Daniel Grau 說，他于今年 5 月加入。

“我們在這個領域里面看到了非常大的機會，有很多潛在的疾病靶點。其中胞外蛋白質中約有 2,000 種是非膜靶點，其中數百種蛋白質已被充分驗證為疾病靶標。”Daniel Grau 說

據透露，Avilar 已經建立了一個具有自主知識產權的技術平臺，以此開發新型蛋白降解劑 ATACS（ASGPR Targeting Chimeras）。其中包括高親和力的新型小分子 ASGPR 配體庫，對配體進行模塊化處理，然后建模預測和評估****物的****代動力學和****效學。這種模塊化的設計和合成可以進一步擴展到更多細胞外蛋白質靶點中。

這種被設計成雙功能分子結構，一端結合靶蛋白，一端連接去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）的細胞表面受體，然后通過溶酶體 / 自噬系統降解細胞外受損蛋白質。

具體來說，ATAC 的一端會與致病的靶點結合，另一端與 ASGPR 受體結合，形成 ASGPR-ATAC - 靶蛋白復合物，然后復合物會被細胞膜內吞成為一個囊泡，并將復合物運送致肝細胞內溶酶體中降解。

這與 LYTAC 結構以及作用機制較為相似，不過也存在一定差異。LYTAC 基于 CI-M6PR 介導的溶酶體自噬途徑發揮作用，CI-M6PR 幾乎在所有細胞中表達；而 ATAC 中的 ASGPR 只在干細胞中表達。ASGPR 降解劑更具有特異性，理論上，由其介導的自噬均會在肝臟溶酶體中進行，以此降低在其他組織中降解蛋白產生的副作用。

此外，由于肝臟會過濾血液，這些****物可用于降解分泌在循環血液中的蛋白質（secreted circulating protein）和肝細胞表面的蛋白質。

Daniel Grau 稱，適應癥涵蓋罕見病。腫瘤和其他常見病。不過，該公司并未披露靶點選擇和管線細節。“空間很大，可能囊括數百種細胞外蛋白質，”Daniel Grau 說，“第一條管線至關重要，其將為驗證公司的平臺提供機制證明，收集蛋白質降解水平數據。”

此前，清華大學****學院研究員饒燏教授曾指出，LYTAC 分子量大，給****方式主要為注射給****，這是給****技術一個待突破的方向。

與 LYTAC 思路類似的 ATAC 是否也會面臨難以口服給****問題，這也需要更多的臨床數據證明。如果 ATAC 能夠突破給****難題，其可能會比 LYTAC 具有一定的優勢。

當下，以分子膠和 PROTAC 為代表的靶向蛋白降解劑是****物開發的一大熱門方向。以 PROTAC 為例，自耶魯大學的 Craig Crews 教授團隊報道首個 PROTAC 以來，該領域得到快速發展，科學界和產業界已經相繼開發出上千種 PROTAC 小分子化合物。目前，所涉及靶點包括 AR、ER、BTK、BRD9、Bcl-xl 、IRAK4 等靶點。

基礎科研火熱的同時，產業化的步伐也在加快。科研方面，今年 9 月，清華大學****學院饒燏團隊首次提出了一種新型的雙機制降解劑概念，實現了 PROTAC 和分子膠兩種降解思路的融合。產業化方面，該領域進展最快的是蛋白降解明星公司 Arvinas，該公司針對 AR 和 ER 的管線均已進入臨床 II 期階段。今年 7 月，輝瑞與 Arvinas，再次簽訂一項價值 20.5 億美元的大單。

Kymera 和 Nurix 均于 2020 年 3 月完成了超 1 億美元的融資，Cedilla Therapeutics、Monte Rosa Therapeutics 等企業也曾獲得融資，C4 Therapeutics 也已于 2020 年 10 月登陸納斯達克。

與火熱的胞內降解技術相比，細胞外降解技術（包括 LYTAC, AUTAC, ATTEC）的開發進展較慢，但是進展吸金能力也開始浮現。

2019 年，LYTAC 明星公司 Lycia Therapeutics 帶著 5000 萬美元走出隱匿模式，今年 8 月，與禮來簽訂 16 億美元大單；2 周后，該公司斬獲 Redmile Group、禮來等 7000 萬美元 B 輪融資；今年 4 月，復旦大學魯伯塤聯合創辦的 PAQ Therapeutics 完成了千萬美元融資，該公司基于魯伯塤實驗室開發的自噬小體綁定化合物（ATTEC）開發小分子化合物。

“資本市場表現，也側面表現出該領域內部健康發展，整個行業還是在良性發展。” 相關人士透露。

“近年來，胞外降解技術日新月異，從 LYTAC, AUTAC, ATTEC 再到 ATAC。技術不斷迭代創新的同時，資本市場、****企對也在積極布局細胞外降解技術，挖掘蛋白降解技術更多的潛力。短期內，胞內蛋白降解技術可能還是會占主流；長期來看，胞外降解技術正在奮起直追，很有可能成為蛋白降解領域的下一個前沿方向，不過關鍵還是取決于適用范圍、療效、給****方式，需要更多的臨床數據佐證。” 某蛋白降解技術研發科學家說。

參考資料：

https://endpts.com/an-ra-backed-startup-atacs-a-novel-challenge-looking-to-spur-protein-degradation-outside-the-cell/