尋找RNA的小分子結合「口袋」，這家初創欲挑戰「不可成****」靶點|專訪ReviR溪礫科技

而著名的 “不可成****” 靶點 KRAS 的不可成**** “魔咒” 也在歷經 40 年后看到終結的曙光，美國 FDA 于近期加速批準了安進開發的 KRAS G12C 抑制劑 Lumakars 上市，這是首款靶向特定 KRAS 基因突變的抗癌療法。
除此之外，業內也有一批人正在尋找其它方式：他們試圖沿著中心法則的上游，以 RNA 作為靶點，進而調控與疾病相關的蛋白質，以擴展潛在的****物靶點庫。
ReviR 溪礫科技（以下簡稱 “溪礫科技”）的聯合創始人兼 CEO 岳鵬告訴生輝：“RNA 本身在細胞中會形成比較復雜的空間結構，可以用小分子去結合 RNA 結構中的‘口袋’，也就是其活性位點，通過阻斷翻譯等機制，從而達到治療疾病的目的。” 岳鵬曾在基因泰克、吉利德、艾伯維、23andMe 等大型制****公司就職，長期擔任生物信息研發主管，在制****領域，尤其是在利用大數據來發現靶標和輔助新****研發方向，擁有近 20 年的經驗。
溪礫科技也正在嘗試通過用算法和大規模測序將 RNA 的結構數字化，用小分子去靶向 RNA 結構中的活性位點，以解決很多在蛋白層面所謂 “不可成****” 的靶點。就在前段時間，溪礫科技完成 Seed 輪融資。
尋找 RNA 的 “口袋”
開發針對 RNA 的****物曾一度被認為是一種瘋狂的想法。一方面，RNA 是線性的編碼蛋白質的序列，長期被作為 DNA 到蛋白的中間產物而被忽略；另一方面，相比較由 20 種不同氨基酸組成的蛋白質，由 4 種核苷酸組成的 RNA 更加相似，這使得尋找特異性結合單一種類 RNA 的****物變得更加困難；最重要的是，RNA 結構不穩定，因此解析起來比蛋白更難。
事實上，在 2000 年左右，幾家公司就制定了對細菌和病毒 RNA 進行****物治療的計劃，但由于資金挑戰和研究重點轉移，大多數項目都以失敗告終。
近年來隨著技術的進步，業內對于 RNA 的結構有了深入的了解：堿基配對能夠形成二級結構，包括發夾和螺旋，這些會再進一步折疊形成更復雜的三級結構，例如假結和多螺旋連接。
而多年制****大廠工作經驗，使得岳鵬在看待****物發現時擁有了不一樣的視角，“****物發現包括靶點和****物發現本身。” 岳鵬回憶道，“大****廠采用的策略不一樣，基因泰克每年在研究上的投入非常多，去發現新的靶點，好多項目臨床前研究、動物模型數據都很好，但是不一定在臨床上能轉化成功；而吉利德更關注已經發現的靶標，集中資源開發新****，再進行臨床研究，這種方式會比較快。”
“我也一直比較感興趣這種思路，看看有沒有什么新的方式能夠在已知的但是不可成****的靶標上做文章。”
2021 年初，在岳鵬和其聯合創始人、雅濟科技（原安吉康爾）董事長李陽的推動下，溪礫科技正式落地舊金山灣區和深圳，開始在 RNA 層面尋找與小分子****物結合的 “口袋”。
近年來，針對 RNA 靶標，包括反義寡核苷酸（ASO）在內的小核酸是業內正在探索的治療方案，ASO 是一種與目標 RNA 結合并阻斷或加速其降解的短核苷酸序列，但這些大分子不易到肝臟以外的器官，而且容易導致血小板數量下降，造成出血等問題。而相較之下久經考驗的小分子似乎成為了更佳的選擇。“我們不僅會分析 RNA 的結構，也會尋找與之結合的小分子****物。”
岳鵬介紹道，RNA 在細胞中有復雜的結構，目前有一系列 Chemical probing 的方式，用化學分子處理 RNA 后，能夠和 RNA 中沒有折疊的區域結合，最后用高通量測序的方式比對哪些區域是折疊過的，哪些區域沒有折疊過，這種實驗方式再結合算法能夠很好的預測 RNA 的結構。
在岳鵬看來，在用算法和大規模測序將 RNA 的結構數字化的過程中，能夠產生大量的數據，數據量達到一定程度后，RNA 靶標的發現真正有可能會變成由數據驅動的方式。
重點關注癌癥和罕見病
開發針對 RNA 的小分子****物也受到了來自基因泰克，拜爾、諾華、新基等多家大型****廠的青睞，其中也不乏一些優秀的初創公司，如 Ribometrix、Arrakis 等。
羅氏 / 基因泰克研發了結合 RNA 和剪接體的小分子****物 Risdiplam，以減輕與脊髓性肌萎縮相關剪接缺陷，該****物于 2020 年 8 月得到 FDA 批準上市；密歇根大學安娜堡分校的化學生物學家 Amanda Garner 設計了一個針對 RNA 的篩選，同時，Garner 也解決了小分子****物結合 RNA 的特異性問題，她與合作者確定了一種可能成為最終抗癌****物候選物的純化合物。
“RNA 確實是一個非常獨特的機會”，岳鵬興奮地說道，“雖然還沒有明確的市場規模測算，但有可能比蛋白質的市場更大，現在已經發現有很多非編碼 RNA 在癌癥等疾病中發揮著重要的作用，我們現在已經有一些潛在的 RNA 靶標。”
但這并不意味著過程很容易。岳鵬告訴生輝，“RNA 本身不穩定，相較蛋白質更難處理；其次，與傳統蛋白靶標制****相比，針對 RNA 靶標發現和小分子篩選的研發過程可以利用測序去產生大量的數據，對數據的處理是很大的挑戰。”
在岳鵬看來，這是 AI 輔助靶點發現和****物開發的新機會，不同于晶泰科技等平臺型的公司，溪礫科技的核心目標是推進自己的管線，AI 是公司制****平臺的一個重要工具。
據悉，溪礫科技目前重點在搭建 RNA 結構解析和小分子篩選平臺 voyageR^TM，“公司當前還是以上游平臺搭建為主，但對于管線的推進，我們將會搭建自己的團隊，同時也會同大****廠合作研發，這樣也能充分發揮我們的優勢”，岳鵬補充道，“深圳團隊將主要負責平臺技術研發和搭建，包括 Chemical probing、高通量小分子篩選等，美國團隊會負責后續管線的推進。”
這樣的布局，在岳鵬看來，可以充分利用中國近年內在技術上的快速發展，包括制****過程當中很多關鍵的技術、AI 等。
未來，溪礫科技將重點關注癌癥。岳鵬表示，首先，癌癥患者基數很大；其次，癌癥當中有很多著名的不可成****靶點；最后，相較于其它疾病，癌癥研究較多，機制清晰，推進會比較快。同時神經和眼科等領域的罕見病也是溪礫科技關注的重點板塊。他也透露道，“溪礫科技會結合雅濟科技近十萬真實世界罕見病患者 WGS 診斷數據，尋找疾病特異性 isoform 作為候選小分子靶點。”