從實驗室到產業，這家公司讓“餓死癌細胞”成為可能

“正是癌癥轉移殺死了 90％的患者?！?薩爾瓦多?阿茲納爾?貝尼塔（Salvador Aznar Benitah）在接受采訪時說。

他是西班牙生物技術公司 Ona Therapeutics（以下簡稱 “Ona”）的科學聯合創始人，也是西班牙 ICREA 研究所教授和 IRB 醫院干細胞和癌癥實驗室組長。

貝尼塔正帶領著 Ona 公司團隊研究通過靶向轉移起始細胞（Metastasis-Initiating Cells,MIC）上特定受體蛋白 CD36 來治療轉移性癌癥。這項研究不僅讓他的文章成為 Nature 2017 年 1 月被引用次數最多的論文之一，還讓成立僅一年的 Ona 成為歐洲 2020 年度獲得最高 A 輪融資額的公司之一。

對貝尼塔研究高關注的背后，是轉移性癌癥治療的艱難。數據顯示，包括前列腺癌、乳腺癌、腎臟癌、卵巢癌等在內的局部器官癌癥，患者在接受治療后的五年生存率已超過 90％。但大多數癌癥只有在腫瘤擴散到身體其他部位后才能被診斷出來，腫瘤轉移的患者生存率直線下降，僅達 12%。

“目前針對轉移性癌癥尤其是轉移性癌癥的后線治療，往往缺乏有效的治療****物。主要受到了靶點的有效性、成****困難程度、****物與靶點的親和力、****物安全性等多種因素的限制”，腫瘤領域臨床專家張惠軍說。張惠軍在腫瘤領域擁有多年臨床研究經驗，目前是云頂新耀高級副總裁，云頂新耀此前引進的、治療轉移性乳腺癌的新**** Sacituzumab govitecan 在中國進展順利，研發該****的公司在幾個月前被吉利德高價收購。

張惠軍進一步解釋了轉移性癌癥****物研發困難的原因，“主要是由于腫瘤生物學機制相當復雜：腫瘤存在異質性，單一靶點可能無法解決問題；腫瘤可以通過進化出新的突變而產生耐****；腫瘤與正常細胞之間具有很強的相似性，****物往往在殺傷腫瘤組織的同時不可避免的損傷正常組織；實體瘤具有復雜的腫瘤微環境阻止****物以及免疫治療細胞進入腫瘤組織等?！?/span>

“這也是為什么靶向****物、免疫療法方興未艾的今天，雖然部分腫瘤患者的生存得到了明顯的改善，但仍無法真正意義上實現轉移性腫瘤的治愈?！?/span>

CD36 的 “雙重身份”

尋找到有效靶點是****物研發的重要一步。貝尼塔則找到了一個關鍵分子：脂肪酸受體 CD36，并證明了它成為新靶點的潛力。CD36 是由 CD36 基因編碼的蛋白，也被稱為脂肪酸轉位酶（FAT），與脂肪酸代謝和腸道內脂肪加工有關。

經過貝尼塔等人的研究發現，CD36 具有 “雙重身份”：它既可能是鑒定轉移起始細胞的 “標簽”，也可能是癌癥轉移的 “幫兇”。

鑒定出轉移起始細胞對開發抗轉移****物具有重要臨床意義。轉移起始細胞是一類能夠影響癌細胞轉移的細胞，癌細胞的轉移往往就是從這些細胞開始，但棘手的是，轉移起始細胞難以識別和追蹤。

貝尼塔團隊在不同侵襲性程度的口腔癌病人的樣品中發現了轉移性 CD36 + 細胞。通過讓不會發生轉移的腫瘤表達 CD36，他們發現這些癌細胞具備了轉移的能力；而使用中和抗體抑制 CD36 后，他們發現癌細胞的轉移幾乎被抑制，并且已有的癌細胞有所減少。

重要的是，他們在口腔癌、乳腺癌、卵巢癌等多種轉移性腫瘤試驗中也得出同樣結論：這些癌細胞的轉移也依賴于 CD36。因此通過檢測 CD36 可以將轉移起始細胞與其他的腫瘤細胞區分開來。

過往的研究顯示，CD36 會在細胞內轉運脂肪酸，所以貝尼塔團隊又研究了脂肪代謝在幾種口腔腫瘤轉移中的作用。結果表明，轉移性癌細胞更 “愛吃” 脂肪，CD36 正通過轉運脂肪酸來為癌細胞的轉移提供 “燃料”。

這兩個特點讓 CD36 有可能成為抗癌****物的潛在新靶點。

貝尼塔說：“這或許是我們首次在癌癥轉移領域中尋找到具有治療潛力的靶點。這項研究證實了阻斷 CD36 蛋白后具有抗轉移效應，我們所有測試結果都取得了類似的結果。當我們給這些小鼠接種腫瘤細胞時，抑制 CD36 就會完全清除它們的轉移潛力。注射阻斷 CD36 的抗體到已建立轉移瘤的小鼠體內，會導致 20% 的小鼠完全清除轉移瘤。對比其他小鼠，阻斷 CD36 的小鼠的轉移病灶數量和大小發生了 80%-90% 的顯著下降。”2016 年年底，貝尼塔團隊將此研究結果發表在 Nature 之上，引起了癌癥治療領域眾多學者的關注。

普林斯頓大學分子生物學系 Yibin Kang（康毅濱）教授在文章 Lipid Metabolism Fuels Cancer’s Spread 中評價說，“他們證明了脂肪酸受體 CD36 具有鑒定出轉移起始細胞的潛力，可作為具有高轉移起始潛力腫瘤細胞的有效標志物。同時，他們的研究也突顯了脂質代謝在癌癥轉移中的關鍵作用，對癌癥轉移的研究具有重要意義?！?/span>

走出實驗室

數據顯示，全球癌癥****物市場預計將在 2023 年增長至 2167 億美元，其中轉移性癌癥治療占據著重要部分。國內外眾多****企也在不斷嘗試研發治療轉移性癌癥的****物，只是上市者寥寥。

一邊是大量未被滿足的臨床需求，一邊是轉移性癌癥****物的研發艱難，貝尼塔決定將實驗室的發現向產業轉化。

經過兩年多的時間打磨，貝尼塔終于將實驗室中的研究成果帶到了產業中。在 ICREA 研究所、IRB Barcelona 生物醫學研究所的支持下，貝尼塔與瓦萊麗?范胡倫（Valerie Vanhooren）在 2019 年共同創辦了 Ona，專門研究和開發針對腫瘤轉移起始細胞和脂質代謝的治療性生物制劑。

3000 萬歐元的 A 輪融資，讓 Ona 成為歐洲 2020 年度獲得最高 A 輪融資額的公司之一。Alta Life Sciences、Ysios Capital、Bpifrance-InnoBio 2、Asabys Partners 和 Fund + 等西班牙及歐洲知名投資機構均在 Ona 的投資者名單中。其中，Alta Life Sciences 是硅谷生命科學領域先驅風險投資公司 Alta Partners 設立在巴塞羅那的基金。Alta Partners 自 1996 年以來投資了 Kite（已被吉利德收購）、Be Biopharma 等 150 多家公司。在 2013 年和 2014 年被 CB Insights 評為全球生命科學風險投資三大公司之一。

Ysios Capital 的執行合伙人喬爾?讓?邁雷特（Jo?lJean-Mairet）說：“ Ona Therapeutics 建立在巴塞羅那世界領先的科研機構基礎之上。過去幾年，我們對約 600 家活躍于腫瘤學領域的公司進行了評估，而 Ona Therapeutics 的獨特性及其對患者的潛在影響尤其突出，我們非常高興能提供支持?！?Ysios Capital 是一家西班牙領先風險投資公司，管理著 3.46 億歐元（合 4.21 億美元）資金。

瓦萊麗?范胡倫表示， “我們非常高興吸引如此強大的投資者集團，這筆資金讓 Ona 能夠完成多種腫瘤類型****物的臨床前開發。目前，我們正在開發具有治療多種類型轉移性癌癥潛力的新療法，預計將在 2023 年開始主要候選****物首次臨床研究?！?/span>

自完成 A 輪融資后，Ona 正在努力成長為一個國際化公司。范胡倫說：“我們想打破‘因為 Ona 在西班牙，所以很小，落后于歐洲’的看法。”