基于風險的監查（RBM）在自查核查中的應用

為提高臨床試驗數據的質量，CFDA最近推出對已申報的臨床藥物數據的進行自查核查。我們理解自查核查分2個方面 (圖1)，一是對藥物自身，另一是對臨床中心進行自查核查。對藥物的要保證有效性及安全性。對臨床中心，尤其是參與性，入組率有異常及臨床組長所在的臨床中心進行額外檢查：參與性包括篩選成功率和試驗脫落率高于常規，入組率包括入組速度及人數超常。

本文要描述的是用臨床藥物統計中的基于風險的監查來比較安全性、參與性和入組規律來分析入組速度及人數。同時可以關注臨床組長所在的臨床中心，觀察其安全性，參與性和入組率是否異常。另外，由于各個藥物的有效性的檢測方法各有不同，在此文中就不做討論。

圖1. 藥物和臨床中心的自查核查

基于風險的監查(RBM： Risk-Based Monitoring)以中心化和非現場的方式整體全面的監查重要的臨床研究指標， 然后用相應的現場監查去支持臨床中心的操作， 受試者的安全和數據的質量。其宗旨是及時發現臨床中心具體問題， 提高效率，降低成本?；陲L險的監查一經提出，受到業內各方，尤其是藥廠的支持和使用。

RBM有3個部分組成 (圖2) 。第一部分是是要設置風險指標，包括安全性，數據質量， 篩選，入組，脫落，研究人員，中心Facilities和供給及必須的文件。各個指標將風險分為3檔，并以3種顏色來代表：低(綠)，中(黃)，高(紅)。本文以CDISC標準化的數據為例，所需指標在CDISC的不同的域中, 如：不良反應 (AE： Adverse Event), 人口學 (DM Demographics)， 處置(DS Disposition)，受試者訪問 (SV： Subject Visits)，暴露(EX： Exposure), 方案偏離 ，(PD： Protocol Deviations)，未達標的包含/不包含的閾值 (Inclusion/Exclusion Criterion Not Met)and ADSL。 因為低，中，高3種風險是以綠，黃，紅來表示，其評價結果就稱為交通紅綠燈系統。風險的結果可在表格中用3色表示 (圖4)，地圖中顯示 (圖5-10)及分布圖來表達 (圖11)?；陲L險的監查可使用業界認可常規指標的風險閾值，同時，也允許研究者根據臨床試驗的具體情況自定義額外的風險指標，及對常規風險指標和新增的風險指標的閾值進行調整。

圖2. RBM的3個主要部分

基于風險的監查顯示一系列的風險指標 (圖3)。 其中對不良反應，嚴重不良反應是CFDA所要求的安全性的監查，篩選成功率和試驗脫落率也是基于風險的監查的常規監查指標。基于風險的監查除了有單項風險指標，還經過統計模型獲得綜合風險指標。

圖3.基于風險的監查一系列的風險指標

基于風險的監查的結果可用交通紅綠燈系統來顯示或以國家為單位(圖4)或以各個臨床中心為單位(圖5)的綜合風險指標。

圖4.以交通紅綠燈系統來顯示的以國家為單位的基于風險的監查的結果

圖5.以交通紅綠燈系統來顯示的以臨床中心為單位的基于風險的監查的結果

對于各個風險指標，把風險指標的值標枳在地圖上就更是一目了然了。圖5是國家級的不良反應的風險指標，在這個模擬的數據中， 加拿大的不良反應是高風險，中國是中風險， 美國是低風險。圖6是以臨床中心為單位的嚴重不良反應的風險指標，可以看出同一國家的不同臨床中心的風險值是不一樣的。

圖6. 以地圖來顯示的以國家為單位的不良反應的風險指標

圖7. 以地圖來顯示的以中心為單位的嚴重不良反應的風險指標

同樣，圖8顯示了在國家級的脫落率的風險和圖9顯示了在中心級的篩選率的風險。

圖8. 以地圖來顯示的以國家為單位的脫落率的風險指標

圖9.以地圖來顯示的以中心為單位的篩選率的風險指標

綜合各項風險評估，基于風險的監查給出下一步的建議。圖10中是選擇了需要關注中，高風險的臨床中心。 給出的建議包括安排中心現場訪問，聯系研究主持人，評估中心資源并聯系中心協調員，評估是否需要中心人員培訓并聯系中心協調員，遠程評估數據后決定是否安排中心現場訪問; 或聯系研究主持人;或聯系中心協調員。 圖中在最右邊的行動建議中的選擇了安排中心現場訪問， 可以看出所有需要安排中心現場訪問都是由于手動加入的風險指標其綜合風險指標屬于中或高風險而造成的。

圖10.基于風險的監查的行動建議

值得說明的是在圖3列出的所有綜合和個體風險指標，都可以在交通紅綠燈系統及地圖中顯示在國家級和臨床中心級的風險。

入組規律：

以中心為單位，圖11顯示各個臨床中心在整個試驗進展過程中受試者人數的增長情況。黑色的曲線是所有臨床中心的平均值。其中有3個組， 第20，第28和第16臨床中心的入組數量和速度都比其他的臨床中心要多和快。 可以調查一下這3個組遠高于平均值的原因。 同時也可了解臨床組長所在的臨床中心是否屬于這3組之一。另外，入組特別慢而少的中心也需要了解原因。

圖11. 各個臨床中心在整個試驗進展過程中受試者人數的增長情況

在每個中心的治療組和對照組的入組人數和速度也在圖12中表示。紅色的是代表對照組，藍色的代表治療組。這組表示該中心的治療組和對照組的入組人數和速度幾乎一樣。

圖 12. 某一中心按治療組和對照組分類的入組人數和速度

每天每個中心的入組人數在圖13中顯示。每個格子里代表一個臨床中心。

圖13. 每天每個中心的入組人數

此外，希望受試者是隨機入組。而不是在相鄰的時間內，只有治療組或對照組的受試者入組。圖14中的最右邊分布圖顯示333個受試者和他/她相鄰入組的受試者不是來自同一治療組或對照組， 有372受試者入組時間上是兩兩受試者來自同一治療組或對照組，有44個受試者的入組時間是4個相鄰入組的受試者來自同一治療組或對照組。這44個人來自對照組略多于治療組，highlight的部分顯示有44個受試者， 來自9個不同的中心(深綠色部分)。

圖14.受試者隨機入組

統計分析是快速判斷臨床試驗數據的質量優劣，藥物效果是否可靠的有效工具。除了基于風險的監查外，欺詐監查也是監查數據中有意或無意的錯誤的有效方法。一系列的對不良反應和嚴重不良反應統計方法也可以用來對其進一步的研究。

本文所有分析與圖形與結論，都是完全基于SAS公司下一代臨床統計分析平臺SAS JMP Clinical生成的。

關于作者：

包文俊，首席科學家，JMP生命科學部，SAS 公司，客座教授，復旦大學。